文／中壢双眼明眼科 張鈞凱醫師
2019年12月爆發於中國武漢的新型冠狀病毒肺炎（ COVID-19 ） ，短短幾個月席捲全球，大量的人群感染甚至死亡，各國研究人員莫不積極尋找研發可能的治療方法，其中羥氯奎寧（ Hydroxychloroquine ）與氯奎寧（ Chloroquine ）在一些小型的研究中顯示出可能有效之後，許多醫師便試著開始用於治療肺炎病人。不過在使用藥物之前，有幾點是我們必須先注意的。
奎寧概論
過去氯奎寧（ Chloroquine ）主要用於治療瘧疾，但副作用大，所以現在多改為其衍生物：羥氯奎寧（ Hydroxychloroquine ）。已經根除瘧疾的國家中， 羥氯奎寧 （ Hydroxychloroquine ）則多用於風濕免疫疾病與皮膚疾病的治療。
在風濕性關節炎與紅斑性狼瘡病人上常用的劑量是每天 400 mg ，可能會持續使用半年以上，甚至長達數年。常見的副作用是腸胃不適、頭痛、皮疹或皮膚癢。停藥多半可恢復。需要注意的是此藥也可能引發低血糖、心律不整（ QT prolong/ Torsade de pointe ），服用前須先做心電圖檢查，避免與其他也會影響心律的藥物併用。
在眼睛方面可能產生毒性的位置主要在視網膜黃斑部上，早期沒有症狀，持續進展後，產生色覺改變或是中央周圍的視野缺損（ Paracentral scotoma ）。後期視網膜上產生牛眼狀病變（ Bulls eye maculopathy ）。不同於身體其他部位的副作用，由於視網膜病變是不可逆的，所以最好的治療方式就是及早診斷及早停藥。
除了視網膜病變之外，藥物也可能沉積在眼角膜的上皮層內，或是引起睫狀肌功能失調，導致我們視物對焦的能力下降。不過上述兩項副作用都很罕見（小於 1% ） 。
危險因子
用藥之前需要注意病患是否有以下幾點危險因子：
- 藥物經小腸吸收後，由小腸、肝臟裡的細胞色素酶（ Cytochrome P450 ）代謝，最後腎臟排除，所以腎臟疾病、肝臟疾病的病患，藥物的代謝比率會受到影響。
- 病患本身是否心律不整，藥物可能影響心臟心律（ QT prolong ），用藥前最好先做心電圖篩檢。
- 是否正在服用可能會產生視網膜病變的藥物（如乳癌荷爾蒙療法的 Tamoxifen ），或是可能會提高心律不整機率的藥物。（如治療感染的抗生素 Azithromycin ）。
- 本身是否為視網膜黃斑部病變的患者，藥物可能更容易傷害已受損的黃斑部細胞，也會影響未來視網膜病變的判斷。
- 年齡也會影響藥物毒性。老年人的視網膜色素上皮細胞（ RPE ）由於代謝能力變差，對於藥物更為敏感。
- 不同人種或個體因為基因變異造成細胞色素酶（ Cytochrome P450 ）多樣性，導致體內藥物代謝的能力不同也需注意。
為何產生視網膜病變？
奎寧會與富含黑色素（ melanin ）的視網膜色素上皮細胞結合，堆積在細胞內，影響視網膜色素上皮細胞代謝來自感光細胞的廢棄物，再進一步使得感光細胞死亡。不過在視網膜黃斑部中央凹附近的感光細胞卻可以躲過此劫，形成黃斑部中央正常周邊異常的牛眼狀病變型態（ Bulls eye retinopathy ）。
眼睛毒性可能有什麼症狀？
如果藥物影響到視網膜，病患可能會產生視力下降、色覺改變（特別是紅色物體）、中央周圍的視野缺損、閱讀困難或是視物變形扭曲。如果影響到眼角膜，則除了視力下降之外，也可能產生光暈感或畏光感。少數造成睫狀肌功能失調，則可能產生對焦困難，提早老花的現象。
眼科檢查
由於藥物透過血液進入眼球，所以眼睛病變通常都是雙眼對稱性的產生。在早期，視網膜可能產生水腫，在黃斑部附近的視網膜色素上皮細胞產生顆粒狀的色素脫失。
如果繼續服藥，慢慢就會看到黃斑部中央凹周圍產生環型色素斑駁狀退化，也就是牛眼狀病變。再惡化下去，會造成瀰漫性的視網膜組織、血管與視神經退化。
如果藥物沉澱在眼角膜，我們可以在角膜表皮層中見到漩渦狀、線條狀或點狀的藥物沉積病變。
圖一。眼底檢查下視網膜黃斑部呈現牛眼狀病變。
圖二。視網膜血管攝影下牛眼狀病變更為明顯。
病患在服藥前，危險因子的評估極為重要，尤其是必須先檢查心臟、肝臟與腎臟的功能。眼睛方面，高危險群病患治療開始之前或服藥的第一年內先做一次眼科檢查，包含視力、視野、視網膜眼底檢查、光學同調斷層視網膜掃描（ SD-OCT ）或視網膜電位圖（ mf-ERG ）。排除可能已經存在的視網膜病變，並作為未來追蹤比對的基礎。
除了高危險群外，大部分患者可在服藥五年之後再開始年度的眼睛追蹤檢查，追蹤的重點則是擺在視網膜檢查與視野檢查。色覺檢查、阿姆斯勒方格與眼底血管攝影檢查則已經不再建議常規使用。至於眼角膜病變，停藥後會逐漸恢復。
目前沒有有效的治療方式，唯一的方法就是找出高危險群、定期追蹤，一旦發現有視網膜病變的跡象就立刻停藥。由於藥物的半衰期長達 40 天，停藥後視網膜病變仍可能繼續進展一段時間才停止，所以及早發現及早停藥非常重要。
基本上羥氯奎寧（ Hydroxychloroquine ）用於治療風濕性關節炎、紅斑性狼瘡與瘧疾上，已是相當安全，視網膜病變方面，只要避開危險因子，定期檢查追蹤，風險並不高。至於短期高劑量使用於新型冠狀病毒的病人，視網膜病變機率是否會增加？目前為止，並沒有相關的醫學文獻報告，醫師與病人須保持警覺，服用的過程中一旦視力下降，則需考慮是否停藥或換藥，以免對視力造成嚴重的影響。
如果藥物沉澱在眼角膜，我們可以在角膜表皮層中見到漩渦狀、線條狀或點狀的藥物沉積病變。
藥物劑量
美國眼科醫學會於 2016 年的建議指出，視網膜病變的危險程度與每天使用的劑量和連續使用的時間長度有關。長期使用羥氯奎寧（ Hydroxychloroquine ）產生視網膜病變的盛行率大約 7.5%。
較安全的劑量是羥氯奎寧（ Hydroxychloroquine ）每天每公斤體重小於 5 mg 、氯奎寧（ Chloroquine ）每天每公斤體重小於 2.3 mg。這樣的劑量長期使用，五年以內風險小於 1 %。十年內小於 2%。但是若連續使用 20 年以上，風險便會大幅上升至 20%。不過剩下的 80% 病人未來再發生視網膜病變的機率只有 4% 而已。
過去也有些高劑量羫氯奎寧用於非小細胞肺癌與移植物對抗宿主疾病（ Chronic graft-versus-host disease ）的研究，顯示使用高劑量羥氯奎寧（每天每公斤體重 20mg ） 連續治療 1- 2 年會增加視網膜病變的機率，不過終身累積劑量要超過 1000 g 才會增加視網膜毒性的風險。
近來在新型冠狀病毒肺炎（ COVID-19 ）的研究中，服用的劑量每天可能高達 600-800 mg，不過治療時間較短，多在六天到三個月不等，理論上對於眼睛相對安全，但是否視網膜病變機率一定較低？仍需更多的研究資料佐證。
如何預防？
病患在服藥前，危險因子的評估極為重要，尤其是必須先檢查心臟、肝臟與腎臟的功能。眼睛方面，高危險群病患治療開始之前或服藥的第一年內先做一次眼科檢查，包含視力、視野、視網膜眼底檢查、光學同調斷層視網膜掃描（ SD-OCT ）或視網膜電位圖（ mf-ERG ）。排除可能已經存在的視網膜病變，並作為未來追蹤比對的基礎。
除了高危險群外，大部分患者可在服藥五年之後再開始年度的眼睛追蹤檢查，追蹤的重點則是擺在視網膜檢查與視野檢查。色覺檢查、阿姆斯勒方格與眼底血管攝影檢查則已經不再建議常規使用。至於眼角膜病變，停藥後會逐漸恢復。
如何治療？
目前沒有有效的治療方式，唯一的方法就是找出高危險群、定期追蹤，一旦發現有視網膜病變的跡象就立刻停藥。由於藥物的半衰期長達 40 天，停藥後視網膜病變仍可能繼續進展一段時間才停止，所以及早發現及早停藥非常重要。
結語
基本上羥氯奎寧（ Hydroxychloroquine ）用於治療風濕性關節炎、紅斑性狼瘡與瘧疾上，已是相當安全，視網膜病變方面，只要避開危險因子，定期檢查追蹤，風險並不高。至於短期高劑量使用於新型冠狀病毒的病人，視網膜病變機率是否會增加？目前為止，並沒有相關的醫學文獻報告，醫師與病人須保持警覺，服用的過程中一旦視力下降，則需考慮是否停藥或換藥，以免對視力造成嚴重的影響。
參考資料
- https://eyewiki.aao.org/Hydroxychloroquine_toxicity
- Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
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